Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) Italian website

Fenotipo Clinico
Bibliografia

 

Descrizione della Malattia



Attenzione su:

     NBS con anomalie neurologiche e senza instabilità cromosomica.

              Seemanova et al. (2006) riportano l'identificazione della mutazione missenso R215W (643C>T) allo stato eterozigote composto con la mutazione classica 657del5 in due fratelli gemelli monozigoti che presentavano una forma clinicamente severa di NBS con anomalie neurologiche, e senza instabilità cromosomica né aumentata radiosensibilità cellulare.




La microcefalia (circonferenza fronto-occipitale [OFC] inferiore al 3° percentile) è il sintomo più consistente della NBS.
Altri segni clinici caratteristici sono: un aspetto peculiare del viso, il ritardo di crescita, l'immunodeficienza associata a infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, un deficitario sviluppo puberale nelle femmine dovuto a disgenesia ovarica ed una forte predisposizione allo sviluppo di neoplasie del sistema linfatico. Comuni sono anche le anomalie della pigmentazione cutanea (macchie café-au-lait e/o chiazze di depigmentazione) e degli arti (clinodattilia e sindattilia).


Microcefalia. Circa il 75% dei pazienti ha una OFC alla nascita inferiore al 3° percentile; gli altri sviluppano una microcefalia progressiva di grado severo durante i primi mesi di vita. La microcefalia è di solito associata ad uno sviluppo psicomotorio precoce normale o solo lievemente ritardato.

Dismorfie cranio-facciali. Tutti i pazienti hanno un aspetto del viso peculiare e distintivo, caratterizzato da fronte sfuggente all'indietro, micro- e retrognazia e prominenza della regione malare e del naso e filtro lungo. Altre caratteristiche sono: piega verso l'alto delle rime palpebrali, nella maggior parte dei pazienti, lentiggini su guance e naso, orecchie relativamente grandi e prominenti con elice displasico. I capelli possono essere sottili o radi, ed un precoce ingrigimento solitamente compare nell'adolescenza o nella prima età adulta. Sottili teleangectasie sclerali sono state osservate in alcuni pazienti. Le caratteristiche del viso si fanno più evidenti con l'età, con il progredire della microcefalia.


Crescita. Il ritardo di crescita può avere insorgenza pre- o post-natale. La maggior parte dei bambini affetti da NBS nascono a termine e il peso alla nascita varia da valori inferiori ai 2000g a valori normali. Un deficit di crescita si rende comunque evidente nei primi anni di vita e porta alla caduta della statura al di sotto del 10° percentile in quasi tutti i pazienti. In seguito la curva di crescita tende a normalizzarsi, ma i pazienti restano piccoli per l'età. Il ritardo di crescita è proporzionato e il peso corrisponde all'altezza.
L'età ossea può essere ritardata.


Sistema immunitario. In generale le disfunzioni del sistema immunitario nella NBS sono profonde e tendono ad aggravarsi nel tempo. Tra pazienti diversi è stata comunque osservata una notevole variabilità. Sia l'immunità umorale che quella cellulare sono coinvolte.
Immunità Umorale. I difetti dell'immunità umorale possono variare dal deficit isolato di una sottoclasse delle immunoglobuline G (IgG) alla ipogammaglobulinemia severa/agammaglobulinemia che richiede infusione endovenosa di immunoglobuline [IVIG].
Un deficit combinato di IgG e IgA è di comune riscontro, mentre i livelli di IgM tendono ad essere normali o addirittura aumentati. Circa il 20% dei pazienti ha livelli di Ig nel range di riferimento, ma, in più di un terzo dei casi, una normale concentrazione di IgG seriche totali maschera un deficit di una o più sottoclassi. Un difetto delle sottoclassi delle IgG può essere dimostrato in virtualmente tutti i pazienti NBS correttamente testati e i deficit selettivi o combinati di IgG2 e IgG4 rappresentano i disturbi più comuni. Un deterioramento progressivo della funzionalità immunitaria è di frequente riscontro e può portare alla compromissione successiva di diversi isotipi delle Ig, raggiungendo la ipogammaglobulinemia severa/agammaglobulinemia in circa il 20% dei pazienti.
Dopo somministrazione di antigeni vaccinali è comune il riscontro di titoli anticorpali specifici molto bassi o addirittura assenti.
Immunità Cellulare. Il conteggio delle cellule B tende ad essere basso, ma il 25% circa dei pazienti ha un normale numero di linfociti B (CD19+, CD20+); non c'è correlazione con il livello di Ig seriche.
Nella grande maggioranza dei pazienti NBS si osserva una linfopenia lieve o moderata, rilevabile come una bassa percentuale (o una conta ridotta) di linfociti T CD3+. La riduzione dei linfociti CD3+ è da imputare principalmente ai bassi livelli di cellule CD4+ (helper), mentre il numero di cellule T CD8+ può restare all'interno del range di normalità, portando ad una diminuzione del rapporto CD4+/CD8+ nel 70% circa dei casi. Allo stesso modo è stata osservata una riduzione del rapporto cellule CD4+CD45RA+ naïve/CD4+CD45RO+ memory. In circa il 60% dei pazienti si dimostra un aumento delle cellule natural killer (NK; CD16+, CD56+).
La risposta proliferativa in vitro dei linfociti T ai mitogeni/antigeni (es. PHA, anti-CD3, anti-TCR) è diminuita in quasi tutti i pazienti NBS e fortemente ridotta nella maggior parte.
In alcuni casi sono stati osservati a/displasia del timo e/o ipoplasia diffusa del tessuto linfatico.
Aplasia midollare è stata riportata in tre pazienti NBS, in uno di essi associata ad infezione da EBV e allo sviluppo di un linfoma a cellule B.

Anemia aplastica associata ad una mutazione omozigote I171V nel gene NBS1.

Shimada et al. (2004) hanno riportato il caso di una bambina giapponese di 11 anni diagnosticata come affetta da anemia aplastica idiopatica severa all'età di 9 anni. La bambina non presentava altri segni clinici di malattia né caratteristiche di NBS. Dopo terapia immunosoppressiva, il suo esame emocromocitometrico risultava normale a parte una lieve trombocitopenia
L'analisi citogenetica di metafasi ottenute da Linee Linfoblastoidi mostrava un incremento significativo della frequenza di anomalie cromosomiche spontanee (poliploidia, rotture cromosomiche e cromatidiche, figure quadriradiali, fusioni telomeriche termino-terminali).
Sulla base dei risultati del pyrosequenziamento, gli Autori hanno concluso che la maggior parte delle cellule del sangue della paziente è omozigote per la mutazione I171V nel gene NBS1, e che una minoranza di cellule è eterozigote per la stessa mutazione. L'analisi su sangue dei genitori sani ha dimostrato che il padre e la madre sono eterozigote per la mutazione I171V ed omozigote per l'allele wild-type, rispettivamente. Gli Autori pertanto hanno ipotizzano che la paziente abbia ereditato la mutazione germinale I171V dal padre e l'allele wild-type dalla madre, e che la seconda mutazione I171V sia occorsa nell'allele wild-type ad uno stadio precoce dello sviluppo embrionale. La frequenza dell'allele wild-type nella paziente è stata stimata essere inferiore al 5%.

Infezioni. Tra le infezioni ricorrenti che si riscontrano nella NBS le più comuni sono quelle delle vie aeree, sinusiti, mastoiditi e otiti medie sono molto comuni nella NBS, seguite da infezioni delle vie urinarie, gastroenteriti con diarrea cronica o ricorrente e infezioni cutanee. Sono al contrario rare le infezioni opportunistiche.


Maturazione sessuale. Nella maggior parte delle femmine che raggiungono l'età puberale si osserva scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari (organi genitali, mammelle, pelo pubico e ascellare) e amenorrea primaria. Ciò è dovuto alla presenza di disgenesia ovarica causa di ipogonadismo ipergonadotropo. L'esame ecografico rivela ovaie piccole ed omoecoiche simili a streaks.
Nei maschi è stato osservato un lieve ritardo puberale, mentre non ci sono dati definitivi riguardanti la loro fertilità.


Malattia neoplastica. Le neoplasie sono la principale causa di morte dei pazienti NBS. La maggior parte di esse (85-90%) sono di origine linfatica e insorgono in pazienti di età inferiore ai 20 anni (circa il 50% dei pazienti sviluppa un tumore ad un'età media di 9 anni). Il tipo più comune è rappresentato dai linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHL), seguono NHL a cellule T, leucemia linfoblastica acuta (ALL, con precursori sia della linea B che T), linfoma di Hodgkin e leucemia mieloblastica acuta (AML). Lo spettro morfologico dei NHL è ampio, con riarrangiamenti clonali che coinvolgono i geni per le Ig e i recettori delle cellule T (TCR). La paziente più giovane riportata essere affetta da ALL è stata una bambina di 1 anno.
Diversi tipi di tumori solidi sono stati osservati in casi isolati: sarcoma di Ewing, gonadoblastoma, neuroblastoma, glioma, meningioma e carcinoma papillare della tiroide. In tre pazienti è insorto un medulloblastoma.

Associazione tra rabdomiosarcoma della regione perineale e NBS.

Recentemente, Meyer et al. (2004) hanno riportato il terzo caso di associazione tra NBS e rabdomiosarcoma (RMS) della regione perineale, in una bambina di 7 anni omozigote per la mutazione 698del4. L'insorgenza di un RMS della regione perineale era stata in precedenza descritta in due pazienti NBS, uno di essi era omozigote per la mutazione 657del5, l'altro era eterozigote composto per le mutazioni 657del5/1142delC del gene NBS1.
Meyer et al. sottolineano che il RMS perineale è estremamente infrequente, e che, pertanto, l'identificazione di tre casi in altrettanti pazienti NBS suggerisce un a forte associazione con la NBS. Una conferma indiretta di una associazione importante tra il RMS della regione perineale e la NBS potrebbe venire dalla peggiore prognosi dei bambini con RMS ad insorgenza perianale rispetto ad altri siti anatomici. Ciò potrebbe suggerire che alcuni pazienti trattati per RMS perineale fossero in effetti pazienti NBS.
Pertanto, gli Autori pongono l'accento sull'importanza di prendere in considerazione la diagnosi di NBS in presenza di un RMS perineale, in quanto ciò comporta anche importanti implicazioni cliniche in termini di possibile necessità di modificare i protocolli terapeutici e di follow up.
Gli Autori sottolineano inoltre l'assenza dei geni di fusione PAX/FKHR, caratteristici del RMS alveolare, nel loro paziente con RMS alveolare perineale e NBS.

A causa della loro aumentata radiosensibilità, i pazienti NBS hanno un rischio elevato di gravi complicanze tossiche e di insorgenza di neoplasie secondarie se trattati con protocolli convenzionali di chemio- e radioterapia.


Sviluppo psicomotorio. Nonostante la presenza della microcefalia severa, le tappe di sviluppo psicomotorio del primo anno di vita sono solitamente raggiunte ai tempi previsti. Un progressivo rallentamento dello sviluppo cognitivo si può tuttavia osservare con l'età e il ritardo del linguaggio è comune. In generale, al momento della prima valutazione, circa il 40% dei pazienti mostra uno sviluppo psicomotorio normale, il 50% ha un ritardo borderline o lieve e il 10% ha un ritardo di grado moderato. Un ritardo di sviluppo di grado severo è stato riportato in un paziente di origine pakistana, dell'età di 20 mesi, omozigote per la mutazione 1089C>A. L'iperattività è comune, ma le interazioni sociali sono buone.


Anomalie di sviluppo del sistema nervoso centrale. L'esecuzione di una RMN dell'encefalo in un gruppo di pazienti NBS ha evidenziato, in tutti, la presenza di lobi frontali di dimensioni ridotte con restringimento dei corni anteriori dei ventricoli laterali. Un'altra anomalia comune sembra essere l'agenesia della porzione posteriore del corpo calloso associata a colpocefalia (ampliamento dei trigoni e dei corni occipitali) e a dilatazione dei corni temporali dei ventricoli laterali.
In alcuni pazienti sono stati osservati: idrocefalia, anomale dimensioni e/o comunicazione degli spazi liquorali e semplificazione della girazione. Tra le malformazioni strutturali maggiori, la schizencefalia è stata riportata in un caso, mentre anomalie cerebellari sono state identificate in due pazienti.
Convulsioni e/o anomalie EEG sono state talvolta riportate.

NBS con anomalie neurologiche e senza instabilità cromosomica. sù

La mutazione missenso R215W (643C>T) è stata trovata allo stato eterozigote composto con la mutazione classica 657del5 in due fratelli gemelli monozigoti (Seemanova et al., 2006), che presentavano una forma clinicamente severa di NBS con anomalie neurologiche. Gli Autori propongono che l'eterozigosità composta, 657del5/643C>T(R215W), sia la causa primaria del fenotipo clinico.
I due pazienti presentavano un fenotipo clinico simile che includeva: oligoidramnios, ritardo di crescita ad insorgenza prenatale, microcefalia congenita severa, craniosinostosi e dismorfie facciali: orecchie grandi e micrognazia. Lo studio di imaging cerebrale ha dimostrato la presenza di lissencefalia parziale, ventricoli laterali allargati e lievemente asimmetrici, spazi subaracnoidei dilatati. I bambini hanno mostrato un ritardo severo dello sviluppo psicomotorio e sviluppando convulsioni epilettiche ingravescenti fino allo stato di male epilettico, con progressive difficoltà di respirazione e alimentazione. Uno dei due bambini mostrava anche idrocele bilaterale e diastasi dei muscoli retti dell'addome.
I pazienti non mostravano instabilità cromosomica né aumentata radiosensibilità cellulare. Nelle linee cellulari linfoblastoidi si dimostrava la presenza di nibrina di normale peso molecolare, ma con espressione ridotta quando paragonata con i controlli (vedi anche Citogenetica e Fenotipo Cellulare e Biologia Molecolare).



Manifestazioni cutanee. Anomalie della pigmentazione cutanea si trovano in più del 50% dei pazienti NBS e comprendono macchie café-au-lait e/o chiazze di depigmentazione; vitiligine progressiva è stata riportata in alcuni casi. Meno di frequente si osserva fotosensibilità delle palpebre e solo occasionalmente teleangectasie cutanee. Sono stati descritti emangiomi piani o cavernosi.


Anomalie scheletriche minori. La clinodattilia del 5° dito e la sindattilia parziale del II-III dito del piede sono presenti in circa il 50% dei pazienti; la displasia congenita dell'anca (15% circa dei pazienti), la polidattilia preassiale della mano e l'agenesia sacrale sono meno comuni.


Patologia urogenitale. Idronefrosi, malformazioni renali (agenesia, ipoplasia, rene a ferro di cavallo), ipospadia, criptorchidismo e disgenesia ovarica sono stati diagnosticati in diversi pazienti.


Altre malformazioni congenite. In corso di indagine ecografica in circa il 20% dei pazienti NBS è stata riscontrata polisplenia, mentre la stenosi/atresia anale è stata osservata in alcuni casi. Le malformazioni cardiovascolari includono PDA e VSD, riportati in casi isolati; sono state occasionalmente riscontrate: labiopalatoschisi, atresia delle coane, ipoplasia tracheale e agenesia delle falangi.


Pagina aggiornata il: 18 maggio 2007